Produse buvabile cu enrofloxacina

ArticoleWith 0 comments

 Testarea stabilității după încorporare în diverse surse de apă  a unor produse buvabile pe bază de enrofloxacină

 
Dr. Medic primar veterinar Alexandru Baciu

Este pe deplin cunoscut faptul ca diversitatea antibioticelor disponibile la ora actuala pe piata este extrem de mare. Apartinand unor clase chimice diverse, aflate la prima, a doua, chiar a patra generatie (cefalosporinele), avand diverse moduri de raspandire in organism (antibioticele cu actiune locala vs. antibioticele sistemice), bactericide sau bacteriostatice, avand molecule acide sau cu profil chimic de tip baza, devine evident faptul ca farmacocinetica acestora este diferita de la o categorie la alta.

In cadrul aceleiasi categorii, ba mai mult, referindu-ne la acelas antibiotic, vedem cum pe masura trecerii timpului, pornind de la acel produs initial, subiect al protectiei inventiilor, au aparut ulterior produse mai mult sau mai putin similare, asa numitele produse generice, “imitatii” ale produselor originale.

Pana la urma, analiza eficacitatii acestora (dupa ce initial aceasta s-a putut efectua doar in teren, prin evaluarea rezultatelor studiilor clinice), tine de o serie de date obiective privind Bioechivalenta si Biodisponibilitatea acestor produse generice .

Inainte de a trece mai departe, consider ca ar fi util sa revedem semnificatia acestor termeni atat de des folositi, dar poate ca uneori confundati: Bioechivalenta / Biodisponibilitate.

Ce este Bioechivalenta?

2 produse medicinale sunt considerate bioechivalente daca sunt farmaceutic echivalente.

Cu alte cuvinte, daca biodisponibilitatea lor după administrarea în aceeași doză molară este similară într-atât de mult, încât efectul lor (atât ca eficacitate cât și ca siguranță) este în esență același.

Iata cum definitia Bioechivalentei face trimitere la celalalt termen utilizat, respectiv Biodisponibilitatea!

Ce este insa Biodisponibilitatea? Biodisponibilitatea este definita drept o SUBCATEGORIE a absorbtiei medicamentului (ca proces farmacocinetic), in umorile organismului, cu alte cuvinte biodisponibilitatea este reprezentata de valoarea cantitativa a fracțiunii nemodificate a dozei medicamentului administrat ce ajunge în circulația sanguina sistemica.

De ce se face vorbire aici de sintagma “ fractiune nemodificata”? Deoarece, odata administrat, medicamentul intra in contact cu organismul, suferind diverse transformari pana la momentul patrunderii in circulatia sistemului circulator sanguin.

Astfel, in functie de modul de administrare, se poate considera ca biodisponibilitatea maxima o are un produs atunci cand este administrat pe cale intravenoasa. Pe masura ce caile de administrare se modifica, in functie de complexitatea “drumului” prin organism, produsul sufera o serie de transformari care micsoreaza cantitatea de antibiotic ce ajunge in final in curentul sanguin, deci biodisponibilitatea sa scade. Aceste transformari tin de mai multi factori:

  1. Sensibilitatea moleculei de antibiotic la mediul apos (unele molecule sunt extrem de sensibile la mediul apos: Tiamulina, Amoxicilina)

  2. Sensibilitatea moleculelor de antibiotic la sucurile gastrice (pH acid)

  3. Contactul moleculelor de antibiotic cu diversele componente ala furajelor

  4. Contactul moleculelor de antibiotic cu diverse elemente chimice aflate in apa de baut

  5. Interactiunea cu alte medicamente

  6. Motilitatea tractului intestinal

  7. Efectul interactiunii antibioticului cu flora microbiana intestinala

  8. Modificarile asupra antibioticului produse in cadrul metabolismului hepatic

  9. Diverse boli ale tractului digestiv, ale ficatului, rinichiului , etc.

In functie de modul de actiune al antibioticelor , acestea se pot grupa in 2 clase majore:

  1. Antibiotice ce actioneaza prin atingerea unei concentratii maxime – dupa care concentratia lor scade intr-o perioada de timp determinat (24 ore), pana la concentratia minima inhibitorie fara a mai fi necesara o noua administrare in acest rastimp

Conc dependent

  1. Antibiotice care actioneaza prin atingerea unei concentratii ce trebuie mentinuta constant pe intreg parcursul tratamentului.

Timp & conc dependent

Revenind la problema produselor generice medicinal veterinare, o serie de studii exhaustive au demonstrate ( fara posibilitate de tagada), importanta formularii produselor in ceea ce priveste biodisponibilitatea acestora. Astfel, Sumano & col, 2001, au efectuat un studiu pe diverse solutii orale pe baza de enrofloxacina in concentratia de 10%.

Dupa cum se poate vedea, avem 4 grupe de pasari, la care, pentru fiecare grupa s-a administrat cate un produs diferit (direct intragluvial pentru a elimina eventualele interferente cu compusii chimici din apa de baut), iar la determinarea concentratiei serice se observa 4 curbe grafice diferite.

Aceasta inseamna ca fiecare produs s-a comportat diferit din punct de vedere al biodisponibilitatii, ceea ce ne duce la concluzia ca diferentele de comportament in privinta biodisponibilitatii au fost determinate de diferentele de formulare ale produselor

Importanta formularii unui produs medicinal nu se manifesta doar in zona biodisponibilitatii ci si in cea a stabilitatii sale, atat in ambalajul original cat si in solutia reconstituita.

In cazul solutiilor orale de enrofloxacina 10%, este bine de stiut ca formulare produselor respective contine hidroxid de sodiu sau hidroxid de potasiu, ceea ce determina ca solutia formulata sa aiba un pH puternic bazic (pH >11.5). Prezenta unei baze este determinata de necesitatea ionizarii moleculelor de enrofloxacina in vederea solubilizarii acestora in apa, in lipsa ionizarii, enrofloxacina dizolvandu-se relativ greu in apa.

Molecula de enrofloxacina ionizata arata astfel:

Dupa cum se vede, aceasta molecula ionizata prezinta legaturi nesaturate care sunt extrem de predispuse la o serie de “legari” cu alti ioni din mediul in care se afla, respectiv cei aflati in apa de baut din instalatia de adapare a halei (Ca, Mg, Na, etc). Orice ion monovalent se poate combina cu molecula ionizata de enrofloxacina, ba chiar orice ion bivalent se poate “cupla” chimic chiar cu 2 molecule de enrofloxacina, rezultand o molecula mai mare, care nu mai este biodisponibila.

Avand in vedere faptul ca in Romania apa de baut utilizata in fermele de crestere industriala a animalelor de interes economic este extrem de dura, am fost interesati sa vedem comportamentul solutiilor orale pe baza de enrofloxacina 10% reconstituite in diverse surse de apa din teren.

Precizam ca studiile de stabilitate efectuate in fabricile de produse medicinal veterinare se fac cu apa purificata, nu cu apa din teren, asa ca pe buna dreptate am fost curiosi sa vedem comportamentul diferitelor produse comercializate pe piata romaneasca in conditii de teren, si nu in conditii de laborator.

S-au prelevat probe de apa din urmatoarele localitati: Mihăilești, jud. Giurgiu, Crevedia – Dârza – jud. Dambovita, Ciorani – jud Prahova.

Produsele comerciale utilizate au fost: ENRODEM 10% (Compozitie : Hidroxid de potasiu, Hidroxipropilmetilceluloza, Alcool benzilic, Apa purificată, marca DELOS Medica), K (Compozitie: Hidroxid de potasiu, Hidroxipropilmetilceluloza, Alcool benzilic, Apa purificată), O (Compozitie: Alcool benzilic, Hidroxid de potasiu, Apă purificată).

Din fiecare produs s-a reconstituit solutia de lucru conform instructiunilor:

In prealabil s-a efectuat si determinarea duritatii mostrelor de apa, dupa cum urmeaza:

Din aceasta analiza reiese clar faptul ca toate cele 3 mostre de apa provin din surse de apa extrem de dura, respectiv nivelul maxim posibil de masurare pentru stripurile utilizate.

Dupa reconstituirea solutiei de lucru s-a procedat la recoltarea de probe de solutie reconstituita cu apa din cele din cele 3 surse, la 3 ore, 7 ore si respectiv 25 de ore, probe ce au fost supuse analizei cu aparatura HPLC in vederea determinarii concentratiei de enrofloxacina, respectiv a gradului de regasire a enrofloxacinei (%) in solutia reconstituita, dupa cum se vede in tabelul urmator:

Analiza gradului de regasire a enrofloxacinei la diverse perioade de timp (in mod specific chiar la 25 de ore de la reconstituire), perioade in care aceasta a interactionat cu elementele chimice din apa extrem de dura utilizata in fermele respective, a relevat o variatie minora la toate cele 3 produse, dupa cum urmeaza:

 

Variatie % la T 25 h

Crevedia

Mihailesti

Ciorani

Enrodem

1,20%

2,02%

1,83%

K

1,63%

1,03%

1,24%

O

0,91%

1,20%

1,14%

 

Concluzii:

  1. Pentru toate cele 3 produse gradul (% ) de variație este mai mic de 5% în condițiile în care standardul de laborator acceptă variații de maxim +/- 5%

  2. Toate cele 3 produse sunt STABILE timp de 27 de ore în eșantioanele de apă prelevate

  3. Se poate considera că diferențele de formulare între produse fac diferența mai ales in ceea ce priveste stabilitatea pe termen îndelungat a produsului original, nereconstituit, precum și la nivel de biodisponibilitate, si mai putin in ceea ce priveste stabilitatea acestuia in solutia reconstituita.